一、概述

口(kou)服給藥(yao)途徑(jing)是(shi)主要(yao)的藥(yao)物(wu)遞送技術之一，它也是(shi)最受患(huan)者歡迎的劑型(xing)之一。盡管口(kou)服給藥(yao)患(huan)者依從性很高，但(dan)通過(guo)口(kou)服給藥(yao)途徑(jing)的抗(kang)癌、疫(yi)苗、蛋(dan)白質(zhi)等藥(yao)物(wu)，其(qi)生(sheng)物(wu)利用度是(shi)有限(xian)的。口(kou)服給藥(yao)必須克服生(sheng)理障礙，如低溶解度、滲透(tou)性以及降解等，以實現有效(xiao)和(he)持(chi)續(xu)的給藥(yao)。

我們通(tong)過本篇文(wen)章(zhang)主要介紹：口(kou)服(fu)給(gei)藥生(sheng)理障礙(ai)以及克(ke)服(fu)生(sheng)理障礙(ai)的一些技術(shu)手(shou)段(duan)，如納米(mi)顆粒、微乳、水凝膠、前藥、3D打印(yin)等技術(shu)手(shou)段(duan)。而通(tong)過這(zhe)些技術(shu)手(shou)段(duan)，口(kou)服(fu)藥物也逐漸實現了從常規給(gei)藥到超長效(xiao)給(gei)藥的跨度。

圖(tu)1.口(kou)服給(gei)藥的(de)(de)挑戰以及(ji)克服這(zhe)些挑戰的(de)(de)技術設計

二(er)、口服(fu)給(gei)藥的生(sheng)理(li)障礙及注意事項

1、口腔、食道以及胃粘(zhan)液

口(kou)(kou)腔的唾(tuo)液腺是口(kou)(kou)服(fu)制劑(ji)遇(yu)到的第一個障礙，口(kou)(kou)腔內存在一些(xie)酶，如唾(tuo)液淀粉(fen)酶，可(ke)能導致藥(yao)物(wu)降解。但是由于藥(yao)物(wu)在口(kou)(kou)腔內存留時間(jian)較(jiao)短，所以，一般(ban)口(kou)(kou)腔內的障礙對藥(yao)物(wu)吸(xi)收影響較(jiao)小。

食道不參(can)與消化或藥物(wu)吸收，而是幫(bang)助藥物(wu)的轉(zhuan)運，它通過蠕動將藥物(wu)推(tui)向(xiang)胃部。

胃(wei)中脂肪消化酶(mei)的存在，如(ru)脂肪酶(mei)，也會導(dao)致藥物的水解。

酶降(jiang)解阻礙了藥(yao)物(wu)的(de)溶解，如果(guo)溶解度降(jiang)低，有(you)效(xiao)藥(yao)物(wu)濃度會發(fa)生變化，從而影響藥(yao)物(wu)的(de)吸收(shou)。如果(guo)藥(yao)物(wu)在(zai)(zai)不同的(de)pH值下具有(you)不同的(de)溶解度，則在(zai)(zai)胃內也可能發(fa)生沉淀或過飽和。一(yi)旦藥(yao)物(wu)穿過這些生化屏障（pH和酶），藥(yao)物(wu)的(de)腸道滲透(tou)性進(jin)一(yi)步決定了它的(de)“命運”。

2、小腸以及結腸

口服(fu)藥物(wu)在(zai)經歷胃(wei)部的生理(li)障(zhang)礙(ai)后(hou)到達(da)小(xiao)腸。在(zai)小(xiao)腸（十(shi)二指(zhi)腸）的入口處(chu)，胰酶會引(yin)發幾種酶促(cu)轉化(hua)，這些酶還可能導致(zhi)首過代謝，從(cong)而(er)導致(zhi)藥物(wu)生物(wu)利用(yong)度降低。因此，口服(fu)藥物(wu)必須克服(fu)這些生理(li)學障(zhang)礙(ai)。

小腸(chang)黏膜(mo)具(ju)有絨毛，腸(chang)上皮中(zhong)的絨毛在藥(yao)物吸(xi)收(shou)中(zhong)起(qi)著至關(guan)重要的作用，因為它增加(jia)了高(gao)達300m2的表面積，從(cong)而促進了藥(yao)物的吸(xi)收(shou)。口(kou)服(fu)給藥(yao)的藥(yao)物，可以通(tong)過跨細(xi)胞或細(xi)胞旁途徑(jing)被吸(xi)收(shou)。由(you)于存在脂質細(xi)胞膜(mo)，疏水(shui)性(xing)藥(yao)物更(geng)喜歡跨細(xi)胞途徑(jing)，而親水(shui)性(xing)分子(zi)通(tong)過細(xi)胞旁途徑(jing)轉運(yun)。

此外，胃腸道的(de)生物(wu)膜具有親(qin)水性頭部和親(qin)油性尾部。脂質雙分子(zi)層阻礙了藥物(wu)分子(zi)通(tong)過細胞(bao)膜的(de)自由(you)運動。通(tong)常，分子(zi)量(liang)越高，被吸收的(de)機會就(jiu)越小。藥物(wu)分子(zi)上的(de)電(dian)荷，也決定(ding)了其吸收的(de)機會。由(you)于粘(zhan)蛋(dan)白帶(dai)負電(dian)荷，帶(dai)正(zheng)電(dian)荷的(de)分子(zi)可能(neng)會由(you)于靜電(dian)相互(hu)作用(yong)而粘(zhan)附。

藥(yao)(yao)物(wu)(wu)(wu)在結(jie)腸中的(de)最終吸(xi)收(shou)，受到(dao)(dao)其(qi)溶解度和非特異性(xing)相互作用的(de)限制。這里的(de)非特異性(xing)相互作用，是(shi)指(zhi)藥(yao)(yao)物(wu)(wu)(wu)粘附在結(jie)腸中的(de)糞(fen)便、粘液或其(qi)他(ta)分泌物(wu)(wu)(wu)上。由(you)于(yu)結(jie)腸會吸(xi)收(shou)水(shui)分，因此與(yu)疏水(shui)性(xing)藥(yao)(yao)物(wu)(wu)(wu)相比，親水(shui)性(xing)藥(yao)(yao)物(wu)(wu)(wu)更容(rong)易(yi)被吸(xi)收(shou)。因此，口服給藥(yao)(yao)途(tu)徑的(de)主要挑戰是(shi)難溶性(xing)高分子藥(yao)(yao)物(wu)(wu)(wu)的(de)配方(fang)，因為它們容(rong)易(yi)受到(dao)(dao)酶降解并且(qie)很難被吸(xi)收(shou)。

圖2.口服(fu)給藥生理障礙(ai)

三(san)、增強藥物生(sheng)物利用度策(ce)略(lve)

為了克服(fu)上(shang)述的(de)生(sheng)理(li)障礙(ai)，目前有幾種技(ji)術(shu)用來克服(fu)口服(fu)藥(yao)物生(sheng)理(li)障礙(ai)，從而提高藥(yao)物的(de)吸(xi)收及(ji)生(sheng)物利用度，如納米制劑以(yi)及(ji)水凝膠(jiao)等技(ji)術(shu)手段(duan)。

1、納米顆粒

納(na)(na)米顆(ke)粒(li)的(de)高(gao)表(biao)面積體積比，提高(gao)了藥物(wu)的(de)溶解性(xing)和(he)穩定性(xing)。納(na)(na)米粒(li)的(de)粒(li)徑范圍一般為100~1000nm。藥物(wu)可以(yi)被包裹在納(na)(na)米顆(ke)粒(li)中以(yi)獲得持續釋放(fang)，進而(er)保護藥物(wu)，免(mian)受劇(ju)烈的(de)pH值變化和(he)胃腸道惡劣的(de)酶環境的(de)影響(xiang)。納(na)(na)米顆(ke)粒(li)的(de)大小(xiao)、形狀(zhuang)、表(biao)面電荷會影響(xiang)藥物(wu)的(de)藥代動力學。

圖3.納米顆粒(li)

受pH影響(xiang)的(de)羧基納米顆粒是口服藥(yao)物傳遞(di)系(xi)統的(de)福音，羧酸(suan)離子在(zai)酸(suan)性pH下不會電離，從(cong)而保護藥(yao)物免(mian)受惡劣(lie)環境的(de)影響(xiang)，并在(zai)腸道環境時提(ti)供針對性釋放。Eudragits是此技術(shu)常用的(de)共聚(ju)物，廣(guang)泛用于提(ti)高親脂性藥(yao)物的(de)生物利(li)用度。

2、水(shui)凝膠

水(shui)凝膠是(shi)通過物理或(huo)化學交(jiao)聯方法形(xing)成的(de)(de)(de)(de)三維聚合物網(wang)(wang)(wang)格(ge)。網(wang)(wang)(wang)格(ge)之(zhi)間(jian)(jian)留有(you)一定的(de)(de)(de)(de)空(kong)間(jian)(jian)，由于(yu)該(gai)(gai)網(wang)(wang)(wang)格(ge)的(de)(de)(de)(de)存在，水(shui)凝膠的(de)(de)(de)(de)結構富(fu)含多孔性。聚合物網(wang)(wang)(wang)格(ge)可以截留大量的(de)(de)(de)(de)水(shui)，并(bing)防止(zhi)其運(yun)輸到外部環境，從(cong)而模仿生物組織(zhi)的(de)(de)(de)(de)物理特性。這種(zhong)保(bao)水(shui)能力，使水(shui)凝膠能夠提供(gong)良(liang)好的(de)(de)(de)(de)生物相容性和封裝藥物分子的(de)(de)(de)(de)平臺。該(gai)(gai)網(wang)(wang)(wang)格(ge)可以限(xian)制(zhi)不同(tong)酶的(de)(de)(de)(de)滲透，從(cong)而保(bao)護包封的(de)(de)(de)(de)藥物免受各種(zhong)酶降解。

圖4.水凝膠

四、口(kou)服制劑長效給藥

1、前藥技術

前(qian)體藥(yao)(yao)物(wu)是活性(xing)藥(yao)(yao)物(wu)分子的(de)(de)(de)無活性(xing)或活性(xing)較低的(de)(de)(de)生物(wu)可逆(ni)轉衍生物(wu)，在(zai)產生藥(yao)(yao)理(li)作用之前(qian)，需要經過(guo)酶或生物(wu)轉化。前(qian)藥(yao)(yao)策略提高了許多(duo)分子的(de)(de)(de)性(xing)能，它(ta)有助于增強(qiang)口服給藥(yao)(yao)后的(de)(de)(de)藥(yao)(yao)物(wu)吸收以(yi)及穩(wen)定性(xing)。前(qian)藥(yao)(yao)在(zai)市(shi)場(chang)中一直占據著一席之地，而且發(fa)展迅速，以(yi)下為(wei)FDA批準(zhun)的(de)(de)(de)一些長效前(qian)藥(yao)(yao)：

表(biao)1.FDA批(pi)準的長(chang)效前(qian)藥

但前藥(yao)技(ji)術也(ye)還有一些挑戰(zhan)需要克服(fu)。它涉及復雜的(de)(de)(de)化(hua)學反(fan)應，因為控制(zhi)轉化(hua)部位可能很麻煩，并且前藥(yao)中(zhong)活性藥(yao)物(wu)的(de)(de)(de)釋放可能還涉及副(fu)產(chan)物(wu)的(de)(de)(de)，每個(ge)產(chan)物(wu)的(de)(de)(de)毒性評(ping)估都至關重要。

圖5.前藥方法

2、3D打印

3D打印(yin)技(ji)術中不需要造粒、壓片以(yi)及(ji)包衣等環(huan)節(jie)，并且(qie)可以(yi)靈活(huo)控(kong)制藥(yao)物(wu)的劑量以(yi)及(ji)釋放，所以(yi)該技(ji)術逐(zhu)漸發展起來。3D打印(yin)技(ji)術主要有選(xuan)擇性激光(guang)燒結（SLS）、光(guang)固(gu)化成(cheng)型(xing)（SLA）、熔融沉積(ji)成(cheng)型(xing)（FDM）、半固(gu)體(ti)擠出成(cheng)型(xing)（SSE）以(yi)及(ji)噴墨成(cheng)型(xing)打印(yin)（IJP）等方式。3D打印(yin)藥(yao)物(wu)目前的代表藥(yao)物(wu)，為(wei)FDA批準的Spritam。

圖6.3D打印技術

五、總結

隨(sui)著納(na)米技術和3D打印的發展(zhan)，口服制劑取得(de)了長足(zu)的進步(bu)。長效(xiao)(xiao)以及超長效(xiao)(xiao)口服藥物的開發，是研(yan)究人(ren)員和科學(xue)家(jia)研(yan)究的重點。藥代動(dong)力(li)學(xue)研(yan)究表明，超長效(xiao)(xiao)釋放具(ju)有(you)減少副作用(yong)和提高患者依從性的潛力(li)。

圖7.兩種超長效給藥(yao)設計

科學(xue)不斷發展，技術不斷更(geng)迭，相信(xin)未來我們可以(yi)實(shi)現口服藥物的更(geng)長效的釋(shi)放(fang)，并且(qie)具有(you)更(geng)高的生物利用度。

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參考文獻:

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